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Fundação Francisco Luzón publica relatório sobre medicamentos para tratamento da ELA

10/05/2018 - Atualizado em 10/05/2018

A Fundação Francisco Luzón, organização espanhola e parceira do IPG que atua em prol de pacientes com ELA, produziu um relatório sobre os medicamentos disponíveis para o tratamento da doença e os que ainda estão em estudo. Publicamos a tradução, na íntegra, abaixo.

 
INTRODUÇÃO
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), caracterizada inicialmente por Charles Bell em 1830 embora tenha sido completamente descrita e nomeada por Jean-Martin Charcot em 1874, é uma doença neurológica devastadora que resulta na degeneração seletiva de ambos os grupos dos neurônios motores, o superior (NMS) e o inferior (NMI) (Mathis et al., 2017). Esta doença letal (geralmente dentro de 3 a 5 anos) caracteriza-se por uma fraqueza assimétrica e progressiva e a atrofia de ambos os membros e músculos torácicos, abdominais e bulbares.
 
No entanto, a ELA também está associada à degeneração multisistemica com alguns outros sinais: comprometimento cognitivo (às vezes demência frontotemporal), sinais extrapiramidais, deformidades posturais e até mesmo neuropatia de fibras pequenas ou pequenas anormalidades oculomotoras.
A maioria dos casos de ELA são esporádicos, embora as formas familiares publicadas sejam cerca de 5-10% do total de casos. O diagnóstico de ELA continua sendo baseado em características fenotípicas, recaindo na identificação de sinais NMS e NMI. Os critérios clínicos para o diagnóstico foram estabelecidos em 1994 (critérios de El Escorial) e, uma vez revisados, mudaram em 2008 para critérios eletro-clínicos (critérios Awaji) que têm a mesma especificidade, mas maior sensibilidade (Mathis et al., 2017).
 
A Fundação Francisco Luzón, para transferir para a sociedade um maior conhecimento sobre a doença, seu tratamento e diagnóstico, respaldados pelo conhecimento científico atual, solicitou a colaboração de diferentes especialistas para a elaboração deste relatório sobre quatro medicamentos aprovados ou em pesquisa para uso em ELA:
 
- Riluzol: única droga aprovada pelas diferentes agências para o tratamento da ALS.
- Edaravone: medicamento aprovado no Japão (2015) e pela FDA americana (2017) para o tratamento da ELA.
- Masitinib: droga não aprovada, para a qual o estudo de fase II / III está sendo concluído para verificar seu efeito neuroprotetor e retardador da neurodegeneração.
- Tirasemtiv: droga em estudo para possível uso na ELA.
 
A comissão responsável pela elaboração deste relatório teve a participação dos seguintes profissionais:
 
Fundação Francisco Luzón www.ffluzon.org info@ffluzon.org 3
 
- Alberto García Redondo (Coordenador do Laboratório de Pesquisa da ELA do Instituto de Pesquisa em Saúde "i + 12" em Madri).
- Javier Riancho Zarrabeitia (Neurologista Río Hortega, Serviço de Neurologia, Hospital Universitário Marqués de Valdecilla-IDIVAL, Coordenador de Pesquisa da ELA em CIBERNED).
- Mónica Povedano Panadés (Diretora da Unidade ELA do Hospital Universitário de Bellvitge, Barcelona, Diretora de Neurofisiologia, Serviço de Neurologia Bellvitge Hospital, Colaborador de Neurogenética e Doenças Neurogênicas Grupo de Pesquisa de IDIBELL).
- Emilio Servera Pieras (Chefe do Serviço de Pneumologia, Hospital Clínico Universitário de Valência, Pesquisadora do Instituto de Pesquisa Sanitária, INCLIVA).
A todos eles, nossos agradecimentos pela sua colaboração altruísta.
 
RILUZOL
O Riluzol atua no nível do sistema neurológico dos pacientes com ELA, principalmente e de acordo com a dose, evitando a ativação excessiva dos neurônios motores pelo efeito aumentado de um neurotransmissor: o glutamato, causando a inativação dos canais de sódio dependentes da voltagem. Esta teoria excitotóxica (que postula a destruição dos neurônios motores como resposta à sua ativação excessiva) levou ao teste de Riluzol em pacientes com ELA, que permanece hoje como a única terapia modificadora da progressão da doença nos pacientes que foi aprovada pela Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários da Espanha.
 
No momento, algumas considerações ainda precisam ser levadas em conta, como comentado no relatório (veja abaixo):
• A falta de benefício observada em algumas das medidas de eficácia secundária. 
• O modesto prolongamento da sobrevivência (em média alguns meses)
 
Relatório detalhado sobre o Riluzol
Os mecanismos etiológicos envolvidos no desenvolvimento da ELA se uniram, classicamente,  ao sistema neurotransmissor glutamatérgico, com a destruição dos neurônios motores devido a uma ativação excessiva dos receptores de glutamato na fenda sináptica.
 
- "EXCITOTOXICIDADE"
A teoria excitotóxica na ELA levou ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas e finalmente a ensaios clínicos com Riluzol que, inicialmente, acreditava-se que atuava exclusivamente como um inibidor da liberação de glutamato. Os efeitos subsequentes do Riluzol foram  postulados em uma ação indireta antagonista frente aos receptores de glutamato, além da inativação de canais de sódio dependentes da voltagem.
Riluzol é, até hoje, a única terapia modificadora do progresso da doença autorizada pela Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários para o tratamento de pacientes com ELA na Espanha.
 
Houve muitos ensaios clínicos controlados de terapias específicas para a ELA porém, até meados da década de 1990, foram todos negativos. Embora surgissem evidências de que a excitotoxicidade crônica provocada pelo glutamato poderia acumula-lo em níveis tóxicos e, assim, contribuir para a morte neuronal, fundaram-se as bases racionais para o comprometimento da realização de um ensaio clínico com Riluzol, uma droga com efeitos complexos, mas que parecia bloquear a liberação pré-sináptica do glutamato (Rothstein 1996). O primeiro ensaio clínico aleatório (ECA) mostrou um modesto aumento na sobrevida nos pacientes tratados em comparação com os controles (placebo) (Bensimon et al., 1994). No entanto, muitas questões surgiram após este estudo, especialmente tendo em vista o benefício desproporcional observado em participantes com início da doença bulbária (orofaríngea) em oposição aos que haviam tido início nos músculos espinhais (Rowland, 1994).
 
Para discernir esses inconvenientes realizou-se um estudo maior, de dose-resposta e, novamente, houve um pequeno aumento na sobrevida, estatisticamente significante, nos participantes que receberam a dose intermediária e alta de riluzol (II et al., 1996). Um terceiro ensaio clinico também realizado na França e na Bélgica,  envolveu pessoas com ELA  mais avançada, que não haviam preenchido os critérios para o teste anterior (Bensimon et al., 2002). Neste estudo, não houve vantagem significativa de sobrevivência  no grupo Riluzol. Um quarto ensaio clinico foi realizado no Japão com múltiplas medidas e diferenciou-se dos 3 ensaios anteriores (Yanagisawa N, Tashiro K, Tohgi H, Mizuno Y, Kowa H, Kimuma J, 1997). Este estudo, que envolveu um número reduzido de participantes e com vários defechos, foi negativo.
 
A distribuição do medicamento foi aprovada nos EUA. e em seguida na Austrália, no Canadá e em muitos países europeus.

Um Relatório Consultivo foi publicado em 1997 pelo Subcomitê de Padrões de Qualidade da Academia Americana de Neurologia recomendando que o medicamento deveria ser oferecido aos pacientes, porém com algumas restrições (Greenberg et al., 1997).
Algumas revisões publicadas favoreceram o uso de Riluzol, mas suas conclusões não foram baseadas em uma revisão sistemática da evidência (H. J. 1996, Meininger et al 1997, Miller et al 1996, W. J. 1996). O relatório de compras do Instituto Trent não recomendava o Riluzol, expressando preocupação quanto à relação custo-eficácia (Chilcott J, Golightly P, Jefferson D, McCabe CJ, 1997). Um relatório da Wessex chegou a uma conclusão semelhante (Booth-Clibborn et al. 1997) . O Comité para Propriedade de Produtos Medicinais (CPPM) da Agência Europeia do Medicamento (AEM),para a avaliação de produtos adicionais publicou que o Riluzol havia demonstrado um modesto prolongamento da sobrevda (European & Products, 1997). 
 
Seu relatório indicava que havia uma evidência adequada da eficácia do Riluzol e um benefício satisfatório na recomendação de autorização para a venda. O Instituto Nacional de Eficácia Clínica recomendou o uso de Riluzol no Reino Unido, com base na revisão sistemática do Grupo Midlands, bem como na informação advinda de es especialistas egrupos de usuários (Stewart, A, Sandercock, J, Bryan, S, Hyde, C, Barton, PM, Fry-Smith, A, Burls 2001). Na primeira década do século XXI, um artigo baseado na evidência da prática clínica da Academia Americana de Neurologia atualizou o Relatório Consultivo de 1997, recomendando Riluzol para retardar a progressão da doença em pacientes com ELA (Academy et al.2010).
 
Na Europa, a EMEA (Agência Europeia de Medicamentos) aprovou a distribuição de Riluzol, sob a marca Rilutek ©.
A Comissão Europeia concedeu uma autorização de comercialização válida em toda a União Europeia para o medicamento Rilutek em 10 de Junho de 1996. A autorização da comercialização foi concedida pela Rhône-Poulenc Rorer S.A., 20 avenue Raymond Aron. 92165 Antony Cedex, França. A fabricação era feita pela Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Limited, Lisbunny Industrial Estate, Nenagh, Co. Tipperary, República da Irlanda.
Na Espanha, a sua distribuição é realizada através de farmácias hospitalares.
 
O texto completo do EPAR completo para Rilutek pode ser encontrado no site da Agência em: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/human/medicines/000109/human_med_001039.jsp & mid = WC0b01ac058001d124.
 
Para mais informações sobre o tratamento com Rilutek, leia o folheto informativo (também incluído no  EPAR) ou entre em contato com seu médico ou farmacêutico.
Desde 2011, a licença do Riluzol passou a ser livre e hoje é fabricada por várias empresas em diferentes dosagens.
Riluzol para Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) doença do neurônio motor (ENM) (Miller et al., 2012).
 
Estas são as conclusões publicadas no último relatório Cochrane relacionado ao Riluzol e publicado em 2012 pelo Dr. Robert Miller, diretor do Centro de Tratamento e Pesquisa da ELA Forbes Norris em São Francisco, Califórnia, EUA.
 
Os quatro ensaios relatados, que incluem o uso livre de traqueostomia, incluíram um total de 974 pacientes que tomavam Riluzol e 503 pacientes tratados. Não foram encontrados novos ensaios controlados aleatóriamente. A qualidade metodológica era aceitável e os três ensaios eram comparáveis de forma simples, embora um deles (169 participantes) incluísse 7 pacientes com mais idade e em estádios mais avançados da doença e outro (195 participantes) teve múltiplos desfechos.
Riluzol com uma dose de 100 mg por dia proporcionou um benefício para o grupo homogêneo de pacientes nos dois primeiros ensaios (hazard ratio (HR) 0,80 – 95% de confiabilidade (IC) 0,64 a 0, 99, P = 0,042) e não houve evidência de heterogeneidade (P = 0,33). Quando incluímos o terceiro ensaio (que incluiu pacientes com mais idade e mais gravemente afetados), a evidência de heterogeneidade foi encontrada (P <0,0001) e o efeito geral do tratamento foi reduzido, mas ainda significativo (HR 0,84 - 95% CI 0,688 a 0,997, P = 0,046). Isso representou um ganho de 9% na probabilidade de sobrevivência durante o primeiro ano de tratamento (49% no placebo e 58% no grupo Riluzol) e aumento da sobrevivência média de 11,8 aos 14,8 meses. Houve um pequeno efeito benéfico na função lombar, bem como na espinhal, mas não na força muscular. Um aumento de 3 vezes na transferase de analina em soro apareceu mais frequentemente em pacientes tratados com Riluzol do que em controles (diferença em média de 2,62, IC 95% 1,59 a 4,31).

CONCLUSÕES:
O Riluzol, em uma dose diária de 100 mg, é razoavelmente seguro e provavelmente prolonga a sobrevida média em 2 a 3 meses em pacientes com ELA.
EFEITOS SECUNDÁRIOS E TOXICIDADE (Cheah et al., 2010)
O Riluzol é bem tolerado por pacientes com ELA. Reações adversas que foram encontradas incluem astenia, náuseas, dor de cabeça, rinite, dor abdominal, hipertensão, diarréia, sonolência e parestesia ao redor da boca.
Os efeitos colaterais mais alarmantes foram elevações nas enzimas hepáticas alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). Os resultados elevados nos testes da função hepática foram resolvidos espontaneamente e foram um efeito muito raro para paralisar a terapia nos  ensaios de fase III durante o início da década de 1990.
Os eventos próprios desta terapia que foram publicados ao longo dos anos incluem hepatite aguda e icterícia (Remy et al., 1999; Castells et al., 1998). Porém, ambas  toxicidades se resolviam completamente  após a retirada da terapia com Riluzol.
 
REVISÃO DOS MECANISMOS NEURONAIS DE AÇÃO DE RILUZOL (Bellingham 2011)
Riluzol tem efeitos sobre um grupo de fatores que podem influenciar a atividade e a sobrevivência neuronal.
Estes efeitos são observados em um intervalo de dose muito grande (de <1 a> 1000 μM - dependendo do tipo de estudo) e apenas alguns desses fatores influenciam as doses clínicas recomendadas (<5 μM) que provavelmente serão relevantes entre os efeitos de riluzol em pacientes com ELA.
Em baixas concentrações de riluzol(<1-10 μM), os efeitos mais proeminentes e consistentes são a queda nas frequências de disparo repetitivo e a supressão da corrente persistente de Na +. Estes dois efeitos provavelmente estarão ligados por acaso. Vários estudos têm encontrado nervo ou hiperexcitabilidade neuronal em doentes com ELA (Mogyorós et al 1998; .. Vucic et al 2008) e hiperexcitabilidade neuronal se  associa, por sua vez, a um aumento da persistencia da corrente de Na + nos neuronios motores e corticais no modelo murino de ELA mutante G93ASOD1 (Kuo et al., 2004). A avaliação de outros medicamentos que suprime seletivamente a corrente de Na + persistente como possíveis tratamentos de ELA pode ser uma via útil para o futuro da investigação.
O aumento das correntes de K + dependentes de cálcio através de riluzol (2-20 μM) pode, por sua vez, contribuir para retardamento da freqüência de disparos, aumentando o intervalo entre picos consecutivos. Por outro lado, a inibição de canais tipo A dependentes de voltagem ou  correntes retificadoras de K+ retardadas, que pode modular a excitabilidade neural, requerem concentrações mais elevadas de riluzol (20-100 uM), e este efeito tem menos probabilidade de influenciar a frequência do disparo neuronal.
 
Riluzol suprime consistentemente a corrente de Na + persistente em uma grande variedade de neurônios em concentrações <10 μM. No entanto, deve-se ter cuidado se o riluzol for usado como uma ferramenta farmacológica para suprimir seletivamente esta corrente. Sempre que possível, os efeitos do riluzol (nas concentrações utilizadas para suprimir as correntes de Na + persistentes) sobre as  correntes de Na + e K + (Ca 2+) devem ser testados e verificada a falta de efeito, particularmente nos neurônios onde não há dados sobre os efeitos de riluzol neste tipo de córrentes.
 
Outros efeitos de baixa dose de riluzol incluem redução da liberação do transmissor (1-20 μM) e inibição de canais Ca 2+ dependentes da voltagem (10-40 μM). A evidência atual é mais consistente com uma ação da riluzol que provoca uma redução pré-sináptica da liberação do transmissor mais do que a supressão direta das respostas pós-sinápticas do receptor do neurotransmissor. A inibição dos canais de Ca2 + pré-sinápticos é uma explicação minimalista dos efeitos do riluzol na neurotransmissão citada. Enquanto o efeito do riluzol sobre canais de Ca2 + é limitado e tende a exigir doses elevadas de riluzol, a forte relação não linear entre o fluxo de Ca2 + pré-sináptico e a libertação do transmissor significa que pequenas reduções no fluxo de Ca2 + podem levar a grandes reduções na liberação do transmissor. Um mecanismo alternativo (ou complementar) para reduzir a libertação de neurotransmissor é a inibição da do excitabilidade terminal pré-sináptico por riluzol,  devido à rápida rápida e / ou supressão persistente da corrente de Na + (Meininger et al 1997 ;. Huang & Trussell 2008). Um estudo cuidadoso da relação dose-resposta para a inibição das correntes de Na + e Ca 2+ e a redução da liberação do transmissor no mesmo tipo de neurônio seria muito útil para melhorar nosso conhecimento das ações de riluzol na transmissão sináptica .
 
O efeito direto do riluzol em receptores de neurotransmissores dependentes de ligações parece ser relativamente limitado. Em um estudo, descobrimos que as respostas dos receptores de glutamato decrescem através da ação do riluzol (≥ 30 μM), mas alguns estudos não encontraram efeito nos receptores de glutamato a ≤100 μM.
 
Os receptores GABAA são potencializados em baixas concentrações (até 30 μM) de riluzol e decaem em altas concentrações (≥100 μM).
Riluzol (<100 μM) não tem efeito sobre os receptores de glicina, enquanto a cinética dos receptores 5HT3 é alterada por riluzol ~ 3 μM. A decadência das respostas sinápticas ao riluzol provavelmente seja mediado principalmente pela redução da liberação do transmissor mais do que pela diminuição de sua  resposta. As evidências dos efeitos do riluzol nos neurotransmissores acoplados às proteínas G são muito limitads, apesar de que o riluzol poderia modular as vias de sinalização acopladas a proteinas G.
 
Riluzol aumenta a sobrevivência neuronal “in vivo e in vitro” em concentrações entre 1 e 100 μM. Esta ação é freqüentemente associada a um aumento na produção de vários fatores neurotróficos, como GDNF ou BDNF, nos neurônios e glia, ativando a via de sinalização MAPK. Como o riluzol atua para ativar a sinalização MAPK e posteriormente regular a geração de fatores neurotróficos permanece não resolvido.
 
Uma vez que a sobrevivência neuronal e a produção de fatores neurotróficos dependem frequentemente de interações sinápticas dependentes da atividade entre neurônios pré-sinápticos e seus alvos pós-sinápticos (tanto de outros neurônios como do músculo) (Bohn 2004; Banks et al., 2005), a investigação da interação entre os efeitos do riluzol no disparo neuronal e a regulação da liberação de transmissores sinápticos, e a produção desses fatores neurotróficos deveria ser uma excelente via de investigação.
 
Em animais experimentais, o riluzol produz alguma  sedação e inibição do movimento, bem como pequenas alterações na capacidade respiratória. Com base em experimentos in vitro , utilizando preparações reduzidas,levantou-se a hipótese de que a atividade motora rítmica, como a respiração ou locomoção,  requeram uma atividade de marcapassos neuronais dependentes de correntes persistentes de Na +. Riluzol tem sido amplamente utilizado como bloqueador seletivo da corrente de Na + persistente nestas preparações, mas a interpretação dos resultados permanece incerta por falta  controles cuidadosos para outros efeitos de baixa dose produzidos pelo riluzol.
 
Em pacientes com ELA e modelos de roedores com ELA, o tratamento com riluzol leva a extensões modestas na esperança de vida, sem efeitos adversos significativos na maioria dos casos. Uma vez que as concentrações plasmáticas de riluzol em doses clínicas são de 1-2 μM, com concentrações no tecido cerebral provavelmente de umas 3 a 4 vezes, os efeitos mais prováveis do riluzol  relevantes na redução da progressão da ELA são os  que se apresentam a  <10 μM: redução do disparo neuronal, redução das correntes de Na + persistentes, potencialização das correntes de K (Ca) e redução pré-sináptica da liberação do neurotransmissor.
 
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EDARAVONE
O edaravone é uma droga usada principalmente no Japão. Neste país, tem sido utilizada como um tratamento adjuvante para o AVC isquêmico desde 2001 (1).
O edaravone foi aprovado para uso em pacientes com ELA no Japão em 2015 e no mesmo ano, em 5 de maio de 2017 pelo FDA (2) (Food and Drug Administration), um organismo americano que aprova a comercialização de drogas e alimentos nos EUA. Atualmente a Agência Europeia de Medicamentos ainda não o aprovou.
Este composto é um medicamento antioxidante que elimina os radicais livres, reduzindo assim o estresse oxidativo (3). O teste deste medicamento na ELA decorre do fato de que, nesta doença, há evidências sólidas de níveis aumentados de estresse oxidativo (4). Os primeiros estudos pré-clínicos foram realizados em 2006. Esses estudos demonstraram que o tratamento com edaravone prolongava a sobrevida e melhorava a função neuromuscular em ratos com ELA (5).
 
Em relação aos estudos em seres humanos, o primeiro ensaio clínico de fase II foi realizado em 20 pacientes sem grupo placebo (um grupo de pacientes aos quais se administra um produto sem atividade para eliminar viéses) (6). Neste tipo de estudos, cada paciente  serve de controle, ou seja, a evolução de cada paciente que toma a droga é comparada, com a forma como ele evoluiu quando não tomava. No estudo, duas doses diferentes de edaravone de 30 e 60 mg foram administradas durante 6 meses e seu efeito no nível da escala funcional foi avaliado. O estudo concluiu que os pacientes que receberam edaravone em doses de 60 mg apresentaram uma deterioração  ligeiramente mais lenta no nível da  escala funcional (diferença de 2 pontos), o que levou a ensaios de fase III (6).
 
O primeiro desses ensaios de fase III foi realizado em 29 centros do Japão com 206 pacientes (7). Neste estudo, os pacientes foram randomizados e tratados com edaravone ou placebo por 6 meses. Nessa ocasião, não foram encontradas diferenças significativas em nenhum dos parâmetros funcionais entre pacientes tratados com edaravone ou placebo, respectivamente. De forma complementar, os pesquisadores realizaram uma análise pós-hoc, na qual analisaram se o tratamento com edaravone teve efeitos benéficos em algum subgrupo de pacientes (7). Neste caso, esta análise sugeriu que o tratamento poderia ter algum efeito benéfico em algum grupo concreto de pacientes. Posteriormente, o segundo estudo de Fase III recrutou 25 pacientes com ELA avançada ou grave, com os critérios de inclusão da CVF pelo menos 60% e o tempo decorrido desde o início da doença <3 anos. O estudo não mostrou diferença entre 
 
Um terceiro estudo confirmatório em Faz III foi recentemente publicado. Essa estudo incluiu  137 pacientes com ELA de um total de 31 hospitais japoneses com idades  entre 21 e 75 anos. Neste caso, baseado nos resultados de um estudo prévio, os critérios de inclusão na pesquisa foram muito restritos, excluindo-se pacientes com formas adiantadas da enfermidade, com alterações da função respiratória, com pontuações maiores doe 2 na escala funcionaou com uma evolução de mais de 2 anos. No estudo os pacientes foram tratados com edaravone 60mg intravenoso durante 6 ciclos (8). Durante o primeiro ciclo administrou-se edaravone endovenoso 60mg por un periodo de 14 días consecutivos com intervalo de descanso poeterior de 14 dias. Nos cciclos seguinte administrou-se  edaravone endovenoso 60mg em 10 dos 14 dias, também seguidos por um período de 2 semanas de descanso (8).
 
A analise dos resultados mostrou que os pacientes tratados com edaravone apresentavam uma deterioração menor no novel da escala funcional ALSFR-R e pontuações melhores no questionário de qualidade de vida ALSAQ-40. No que se refere à escala ALSFRS-R a mudança media (± SE) na pontuação  ALSFRS-R foi de -7,50 ± 0,66 (placebo) e-5,01 ± 0,64 (edaravone) (P = 0,001) (8).
 
ALGUMAS OBSERVAÇÕES:
1.- todos os ensaios com edaravone analisados realizaram-se na população japonesa e com critérios de inclusão muito restritos, tendo efeito naqueles com evolução curta e não gravidade da doença.
2.- Os estudos epidemiológicos apontam a existência de diferenças significativas na incidência da ELA em populações de ascendência asiática, versus europeia e norte americana.
3-no ultimo dos estudos analisados os resultados se deram sempre no contexto do uso concomitante de riluzol.
4- O efeito descrito sobre a progressão da doença no estudo analisado (8) é de apenas 2 pontos em uma escala de 48 pontos, num seguimento de 6 meses sem  dados sobre o segmento a longo prado. Não se encontram dados sobre o efeito na seobrevida nem sobre outros biomarcadores. Os estudos exploratórios prévios descartam qualquer efeito benéfico nas fases moderadas ou avançadas da doença ou em pacientes com comprometimento da função respiratória.  (7 e 8).
5.- A administração de edaravone não está isenta de efeitos adversos. As reações adversas mais severas descritas (8) são reações cutâneas (equimoses) e alteração do andar.
6.- Até a data do presente relatório a EMA não aprovou o uso do edaravone para o tratamento da ELA.
Trata-se de um medicamento  endovenoso que implica na administração endovenosa diária durante 2 semanas, repetida em um novo ciclo após 28 dias. Implica dificuldades logísticas e alto custo. Encontra-se em andamento um estudo de uma formula oral com a população europeia (Treeway TW001). No entanto, não se identificaram resultados deste estudo nos principais foros científicos.
 
Referências
(1) Effect of a novel free radical scavenger, edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters. Cerebrovasc Dis 2003; 15(3):222-229.
(2) https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm557102.htm
(3) Watanabe T, Yuki S, Egawa M, Nishi H. Protective effects of MCI-186 on cerebral ischemia: possible involvement of free radical scavenging and antioxidant actions. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268(3):1597-1604.
(4) Zufiria M, Gil-Bea FJ, Fernandez-Torron R, Poza JJ, Munoz-Blanco JL, Rojas-Garcia R et al. ALS: A bucket of genes, environment, metabolism and unknown ingredients. Prog Neurobiol 2016.
(5) Ito H, Wate R, Zhang J, Ohnishi S, Kaneko S, Ito H et al. Treatment with edaravone, initiated at symptom onset, slows motor decline and decreases SOD1 deposition in ALS mice. Exp Neurol 2008; 213(2):448-455.
(6) Yoshino H, Kimura A. Investigation of the therapeutic effects of edaravone, a free radical scavenger, on amyotrophic lateral sclerosis (Phase II study). Amyotroph Lateral Scler 2006; 7(4):241-245.
(7) Abe K, Itoyama Y, Sobue G, Tsuji S, Aoki M, Doyu M et al. Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15(7-8):610-617.
(8) Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16(7):505-512.
 
MASITINIB
Masitinib é um novo inibidor de tirosina quinase administrado por via oral que busca chegar aos mastócitos e macrófagos, células importantes para a imunidade, através da inibição de um número limitado de quinases.
O mecanismo de ação do masitinib na ELA baseia-se no objetivo das células neurológicas aberrantes através de CSF1R, proporcionando um efeito neuroprotetor e retardando a neurodegeneração.
Foi realizado um estudo internacional com Mastinib (promotor da ABS Science), multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo. O estudo recrutou um total de 394 pacientes que tomaram riluzol e lhes foidesignado, de maneira aleatória a receber masitinib em doses de 3 mg / kg / dia, 4,5 mg / kg / dia ou placebo durante 48 semanas. O objetivo principal foi chegar a  uma diminuição na progressão da escala funcional ALSFRS.Ç
Os dados analisados indicaram que os pacientes que receberam a dose de 4,5 mg apresentaram uma menor queda de escala funcional em comparação com o placebo, além de uma queda menor em outros objetivos, como as escalas de qualidade de vida e de função respiratória. Não houve diferenças significativas entre o grupo tratado com 3 mg / kg de dia e o placebo no objetivo principal.
 De acordo com os dados apresentados pela empresa, as principais reações adversas foram reações cutâneas e gastrointestinais. As análises secundárias dos dados sugerem que os pacientes com as formas mais lentas ou em estágios mais iniciais da doença podem ter um benefício maior da medicação.
Embora alentador, em nenhum caso o medicamento reverte ou interrompe os sintomas da ALS.
A comercialização de Masitinib está sujeita à avaliação da EMA dos testes realizados.
 
Referências
AB Science anuncia os resultados finais positivos do estudo em AB10015 de masitinib esclerose lateral amiotrófica (ELA). Nota de prensa AB Science. París, 20 de marzo 2017. Recuperado de http://www.fundela.es/images/files/NotaDePrensaABSciencer.pdf
AB Science presents phase 3 data for masitinib in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) at the European Network for the Cure of ALS (ENCALS) annual meeting. Paris, 18 May 2017, 4.30pm. Recuperado de http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1495118771_ALSENCALS2017ENvF.pdf
Estudos sobre Masitinib en ELA no site AB Science. Disponível em http://www.ab-science.com/en/human-medicine/masitinib-in-neurodegenerative-disease
Aula ELA – Bellvitge Pacientes. Noticia sobre a apresentação realizada por Dr. Mora Pardina sobre os resultados do ensaio clínico fase III realizado. Recuperado de http://blogs.bellvitgehospital.cat/aulaela/reunion-encals-de-ljbljana-edravone-y-masitinib-a-examen/#comment-24
Dmitry Petrov, Colin Mansfield, Alain Moussy, and Olivier Hermine. ALS Clinical Trials Review: 20 Years of Failure. Are We Any Closer to Registering a New Treatment?. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 68. Published online 2017 Mar 22. doi: 10.3389/fnagi.2017.00068.
 
TIRASEMTIV
Tirasemtiv é um medicamento ativador da proteína rápida do músculo esquelético que mostrou no modelo animal de ALS (SOD1 mouse) uma melhoria no desenvolvimento da atividade física. Em 2012 foram publicados os resultados do primeiro estudo sobre a sua utilidade eventual  para pessoas com ELA e o último dos estudos analisados foi publicado em 20161c. No total, quatro ensaios clínicos foram concluídos em ELA desde 2011, de acordo com os dados do portal americano de ensaios clínicos2.
 
De acordo com dados do portal americano de ensaios clínicos, os três primeiros ensaios clínicos incluíram menos de 100 pacientes (28, 67 e 50) e o quarto, com maior número de indivíduos (711), apresentou erros na distribuição de medicamentos ou placebo, o que exigiu mudanças no desenho previsto, com o protocolo já em marcha1c.
 
Alguns aspectos referentes ao estudo mais recente analisado1c, foram detalhados abaixo.
Este estudo foi elaborado com um grupo de placebo e a inclusão de um número relevante de pacientes. No entanto, no decorrer do estudo ocorreram erros na distribuição do medicamento e do placebo, com consequências potencialmente graves para a consistência e confiabilidade dos resultados obtidos. Esta pode ser uma das razões pelas quais, em lugar de ser publicado em uma revista da relevância que um estudo confiável no campo do tratamento da ELA merece, foi publicado em uma revista de menor impacto e com uma suposição explícita das limitações do estudo por parte dos autores, o que enfraquece o valor dos achados.
 Se uma interpretação objetiva dos resultados é essencial, não é menos importante escolher as variáveis que melhor refletem o valor real da atuação. Para analisar de forma objetiva (quantificável por meio das unidades de medida adequadas, sejam mililitros ou centímetros de água) o efeito do Tirasemtiv nos músculos respiratórios nos estudos mencionados, foram realizados três tipos de determinações ou medidas da capacidade respiratória. Das três, duas delas não estão dentre as que os pneumologistas usam rotineiramente para a avaliação funcional de uma pessoa com ELA e das alterações do estado respiratório associadas à passagem do tempo. Além disso, falta a descrição de como essas medidas foram realizadas e de que padrões de qualidade foram seguidos.
Sabe-se que, em geral, os medicamentos têm efeitos colaterais juntamente com os efeitos benéficos.  Neste caso, houve 99 pacientes que tomavam o Tirasemtiv que abandonaram o estudo devido a desconfortos variados, enquanto que apenas 33 dos que tomaram placebo se mantiveram no mesmo.
A parte positiva destes e outros estudos destinados a encontrar tratamentos efetivos para a ELA é que contribuem para melhorar o conhecimento sobre os mecanismos que causam e mantêm o dano neuronal e seu efeito nos músculos, e continuam a abrir portas para aproximar-nos  um pouco mais de um  remédio para a  enfermidade.
 
Referências
AB Science anuncia os resultados finais positivos do estudo  AB10015 de masitinib esclerose lateral amiotrófica (ELA). Nota de prensa AB Science. París, 20 de marzo 2017. Recuperado de http://www.fundela.es/images/files/NotaDePrensaABSciencer.pdf
AB Science presents phase 3 data for masitinib in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) at the European Network for the Cure of ALS (ENCALS) annual meeting. Paris, 18 May 2017, 4.30pm. Recuperado de http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1495118771_ALSENCALS2017ENvF.pdf
Estudios sobre Masitinib en ELA en la web de AB Science. Disponível em http://www.ab-science.com/en/human-medicine/masitinib-in-neurodegenerative-disease
Aula ELA – Bellvitge Pacientes. Noticia sobre a apresentação realizada por el Dr. Mora Pardina sobre os resultados do ensaio clínico fase III realizado. Recuperado de http://blogs.bellvitgehospital.cat/aulaela/reunion-encals-de-ljbljana-edravone-y-masitinib-a-examen/#comment-24
Dmitry Petrov, Colin Mansfield, Alain Moussy, and Olivier Hermine. ALS Clinical Trials Review: 20 Years of Failure. Are We Any Closer to Registering a New Treatment?. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 68. Published online 2017 Mar 22. doi: 10.3389/fnagi.2017.00068.
 
 
* As informações aqui fornecidas não devem, de forma alguma, ser substituídas pelo conselho médico profissional.



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