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Perspectivas de tratamento de ELA usando células humanas pluripotentes

30/03/2010 - Atualizado em 25/09/2013

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa que tem como consequência a perda progressiva de neurônios motores responsáveis pelo movimento dos músculos do corpo. O principal efeito da perda desses neurônios é a atrofia muscular e paralisia física. É importante ressaltar que, na grande maioria dos casos, apenas as funções motoras são afetadas, mas as funções cognitivas ficam aparentemente intactas. Dessa forma, pacientes com ELA estão presos a um corpo paralisado, capazes de compreender e processar tudo a sua volta. A total falta de interação com o próximo e com o ambiente faz com que essa seja uma das condições mais ingratas, afetando justamente aquilo que nos torna mais humanos.

Até hoje não existe nenhuma terapia efetiva para ELA. De fato, o desenvolvimento de terapias relevantes para ELA tem se mostrado um grande desafio. Diversas são as razões para isso. Primeiramente, ainda não compreendemos a etiologia da doença. Em outras palavras, observamos as consequências da doença, como a perda progressiva de neurônios motores e paralisia, mas não entendemos a causa, ou seja, como, quando e por quê o processo degenerativo de ELA começa. Além disso, no momento do diagnóstico formal, a patologia geralmente já está bastante avançada dificultando a determinação das causas iniciais.

O recente incremento da tecnologia de cultura e diferenciação de células-tronco embrionárias (CTEH) e pluripotentes induzidas (iPS) humanas trouxe esperança para o desenvolvimento de novas drogas e também terapia celular para o tratamento de ELA. A seguir, algumas reflexões sobre como essas novas tecnologias podem auxiliar no diagnóstico e tratamento de ELA.

1- Desenvolvimento de drogas utilizando células de pacientes
Em 2006, o pesquisador japonês Shinia Yamanaka mostrou ser possível ?reprogramar? células extraídas da pele (fibroblastos) em células pluripotentes. Células pluripotentes possuem o potencial de diferenciar-se em qualquer célula do corpo, inclusive em células do sistema nervoso ou células neurais - as células afetadas em ELA. Células pluripotentes induzidas ganharam o nome de células (iPS), em referência ao nome em inglês (induced pluripotent stem). Graças a essa tecnologia é possível, pela primeira vez na história da neurociência, estudarmos o desenvolvimento de neurônios de pacientes com doenças neurodegenerativas - como ELA- em cultura, dentro das condições controladas de um laboratório.

Dessa maneira, podem ser gerados bancos com células da pele de pacientes que serão então reprogramadas e especializadas em células neurais. Testes com diversas drogas podem ser realizados em células neurais de pacientes, sendo que, as que apresentarem melhora na sobrevivência de neurônios, podem ser candidatas a futuros estudos clínicos. Essa tecnologia também é chamada de modelagem de doença in vitro, ou seja, em placa de Petri, e permite o estudo isolado de diferentes tipos neuronais e de outras células neurais chamadas glia, que atuam dando suporte físico e nutricional para os neurônios.

Recentemente, diversos grupos mostraram a importância de células da glia na patologia de ELA: culturas de neurônios motores saudáveis na presença de células da glia com a doença morrem mais rápido do que neurônios motores circundados por células da glia saudáveis. Ainda não sabemos exatamente qual o fator tóxico que está sendo produzido pela glia de pacientes ELA, mas essa observação abre um novo espaço para exploração de novas drogas terapêuticas: recuperar a saúde das células suporte pode auxiliar na melhora dos neurônios dos pacientes com ELA!

2 - Terapia celular
Pacientes com ELA apresentam perda progressiva de neurônios motores. Por isso, tem sido proposto o transplante de células-tronco como forma de repor as células perdidas. Entretanto, a reposição de neurônios motores exige a correta integração, conexão e extensão das células transplantadas. As limitações mecanísticas dessa estratégia são enormes. Neurônios motores transplantados na espinha dorsal teriam que recapitular corretamente as conexões com outros neurônios no cérebro, além de serem capazes de transmitir a informação corretamente ao músculo alvo.

Nesse contexto, neurônios recém transplantados na espinha estenderiam seus processos em direção ao músculo alvo, por exemplo, ao músculo da perna, num ritmo de 1-3 mm/dia, o que poderia levar anos! Além disso, não há nenhuma garantia de que o neurônio vai realmente encontrar o músculo certo ou fazer a correta conexão. Até hoje, pesquisadores não sabem exatamente quais os mecanismos envolvidos no exato posicionamento dos neurônios motores durante o desenvolvimento.

Mais difícil ainda é prever o comportamento desses neurônios num sistema adulto, cujo circuito já está pronto. Vale notar que um neurônio motor que não exerce sua função corretamente pode piorar a situação. Na prática, o mau posicionamento de neurônios motores pode aumentar espasmos e tremores dos músculos, acelerando o progresso da doença. Por essas razões, muitos pesquisadores não acham que o transplante de neurônios motores seria uma boa alternativa de terapia celular para ELA.

Uma interessante alternativa seria o uso de células suporte ou glia como material de transplante. Recentemente, pesquisas em modelos animais para ELA mostraram que o transplante de células suporte aumentou a expectativa de vida. Acredita-se que as células da glia exerçam uma função protetora aos neurônios doentes, fornecendo (fortificantes) neuronais. Células da glia, diferentemente dos neurônios motores, agem localmente e não precisam estabelecer conexões complexas com outros neurônios ou estender longos processos em direção ao músculos. Dessa maneira, acredita-se que sejam melhores candidatas para terapia celular do que os próprios neurônios. Recentemente ,um grupo de pesquisa, encabeçado por pesquisadores da Universidade da Califórnia e do Instituto Salk, recebeu um financiamento milionário do governo da Califórnia para desenvolver células da glia com controle de qualidade para transplante em humanos com ELA. Será interessante acompanhar a evolução dessa pesquisa nos próximos anos.

Conclusão
Acreditamos que uma nova era esteja se iniciando para tratamentos para doenças neurodegenerativas como ELA. É tempo de muito fervor nas pesquisas acadêmicas, mas ainda temos que ter bastante cautela no uso clínico dessa nova tecnologia. Por exemplo: o uso de iPS derivadas dos próprios pacientes para a realização de transplantes representa a diminuição da chance de rejeição do tecido. Entretanto, não está descartada a possibilidade dessas células gerarem tumores malignos, agravando o quadro clínico dos pacientes.

*Drª. Maria Carolina Marchetto, bióloga graduada pela Universidade de São Paulo (USP), com doutorado em Microbiologia pela USP. Atualmente faz pós-doutorado no Instituto Salk, na Califórnia.

**Dr. Alysson Muotri, biólogo, graduado pela Unicamp, tem doutorado em Genética pela USP e atua como professor da Universidade da Califórnia.



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